Сахарный диабет 2-го типа. Всё ли однозначно с агонистами рецепторов ГПП-1?

Во всем мире растет число людей с ожирением. По данным ВОЗ, сегодня около миллиарда человек страдают ожирением, а два миллиарда имеют избыточный вес.

Ожирение – это не косметический дефект, а хроническое, рецидивирующее, пожизненное (по мнению американской ассоциации бариатрических хирургов ASBP Definition of Obesity (American Society of Bariatric Physicians, 2015), многофакторное заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира в организме, которое приводит к тяжелым социальным и медицинским последствиям. И именно хроническое воспаление, которое развивается в избыточно развитой жировой ткани, приводит к развитию многих метаболических нарушений, в том числе и нарушений углеводного обмена.

Сахарный диабет постоянно прогрессирует и может привести к инвалидизации и более ранней смерти, поэтому максимальное внимание врачей и ученых приковано к наиболее эффективным средствам, которые стали регулярно появляться на фармацевтическом рынке.

Речь прежде всего идет о гормонах инкретинах (инкретины – это группа метаболических гормонов, вырабатываемых в желудочно-кишечном тракте, имеющих многофакторное действие на все органы и системы, в том числе регулирующие углеводный обмен) или наиболее известных из них – агонистах глюкагоноподобного пептида 1 типа (аГПП-1). До их появления самым эффективным методом снижения избыточно развитой жировой ткани была бариатрическая хирургия, которая приводила не только к нормализации состава тела, но и к восстановлению баланса стероидных половых гормонов. Но этот радикальный вид лечения не является гарантией избавления от ожирения навсегда и к тому же имеет множество противопоказаний. Поэтому очень обнадеживающим методом лечения все больше становится использование аГПП-1 ввиду их высокой эффективности, многофакторности действия и небольшого перечня противопоказаний.

Исходно препараты включали только моноагонисты: гормон-агонист ГПП-1, например, Лираглутид или Семаглутид. Затем появились разные комбинации инкретинов. Например, комбинация из двух гормонов: аГПП-1 и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) – Тирзепатид. Или двойной агонист аГПП-1 и глюкагона – Сурводутид (но завершившиеся исследования проводились у пациентов с ожирением/избыточной массой тела и без СД 2-го типа). Скоро у врачей и пациентов появится следующая, уже тройная комбинация гормонов: аГПП-1, ГИП и глюкагон – Ретатрутид. Существует еще одна двойная комбинация аналога амилина (гормон, вырабатываемый в β-клетках поджелудочной железы и участвующий в регуляции уровня глюкозы, способствующий возникновению и продлению чувства сытости, замедляя моторику желудка) длительного действия (Кагрилинтида) и Семаглутида (аГПП-1). Все эти препараты продемонстрировали высокую эффективность не только в отношении снижения веса, уменьшения выраженности системного субклинического воспаления, стабилизации показателей углеводного обмена, но и жирового. В том числе исследование с использованием Ретатрутида показало, что он оказался значительно более эффективным в нивелировании гепатоза в сравнении с Семаглутидом или Лираглутидом, вплоть до полного регресса у 90% участников исследования.

Очень широкое использование препаратов этого класса во всем мире, прогрессирующий рост назначений врачами и самоназначения пациентами препаратов из класса аГПП-1, ГИП или их комбинаций предоставили большие информационные данные для ученых, и кроме положительных эффектов стали очевидны и отрицательные. Они могут иметь не только краткосрочные последствия, но и стать причиной серьезных проблем в будущем.

Побочные эффекты

Один из наиболее распространенных и обсуждаемых побочных эффектов – так называемое «оземпиковое лицо». Это не что иное, как потеря мышечной массы и снижение объема белковых компонентов кожи лица и шеи (коллаген и эластин в основном формируют каркас кожи лица, определяя время и выраженность морщин и провисания кожи), что приводит к клинически заметному «старению» и провисанию кожи при недостатке этих компонентов. Но, кроме эстетического компонента, есть более настораживающее последствие – саркопения.

Саркопения – это состояние, проявляющееся генерализованной прогрессирующей потерей скелетной мышечной массы, мышечной силы и работоспособности, что приводит к немощности, снижению качества жизни и преждевременной смерти.

Если раньше саркопения воспринималась как сугубо гериатрическое заболевание, то сейчас саркопенические изменения можно встретить и у сравнительно молодых людей, в связи с чем саркопению стали разделять на первичную – у пожилых людей и вторичную – у людей до 65 лет. Исследователи подчеркивают, что существенные изменения в образе жизни, особенно в принципах питания, привели к тому, что современный человек стал менее метаболически гибким. Например, у него подавлена способность выработки кетонов и окисления жиров – так называемая β-оксидация (метаболический процесс деградации жирных кислот). Кроме того, развивающееся субклиническое воспаление способствует сдвигу линии мезенхимальных клеток к усилению адипогенеза – процесса образования жировых клеток (адипоцитов) из клеток-предшественников и ослабления миогенеза и остеобластогенеза. Это делает человека менее стрессоустойчивым и способным к адаптации без потерь для здоровья.

Так вот, снижение аппетита при использовании препаратов из класса аГПП-1, ГИП и их комбинаций друг с другом или другими гормонами приводит к существенному снижению аппетита и ограничениям съесть привычный объем пищи. Человек тянется только к вкусному, например, к сладостям или жирной пище, а не к белковой, так как возможности съедать привычный объем пищи резко сокращены. И объем жировой ткани снижается в меньшей степени, чем объем мышц, что стремительно толкает человека к саркопении, но больше всего обыватель смущается от стареющего вида кожи, не осознавая, что это только вершина айсберга. Еще более выражены эти проявления при наличии нарушений приема пищи или, как принято говорить, при нарушении пищевого поведения.

Нарушения пищевого поведения – группа психогенных поведенческих синдромов, характеризующихся отклонениями при приеме и переработке пищи и относящихся к психическим расстройствам. К данной группе относятся нервная анорексия, нервная булимия, переедание и некоторые другие расстройства.

Выводы

Исходя из всего вышесказанного становится очевидным, что снижение веса должно проходить под контролем динамики состава тела, особенно при использовании препаратов аГПП и других гормонов с подобным механизмом действия. Особенно важно уделять внимание людям старшей возрастной категории, так как потеря мышечной массы для них чревата развитием быстрых и катастрофических последствий. В одном из авторитетных медицинских изданий 2025 года вышли рекомендации для пациентов, применяющих препараты из класса инкретинов, и основной акцент сделан на употреблении:

• белка в рационе не менее 1–1,5 г на кг массы тела (с учетом индивидуальных особенностей) в виде функционального питания и протеиновых коктейлей;
• воды в объеме от двух до трех литров (опять же с учетом индивидуальных особенностей и исходных данных);
• растительной клетчатки, о которой, конечно же, не следует забывать, так как одним из эффектов инкретинов является замедление моторики кишечника, что может способствовать развитию констипации. Клетчатка здесь будет играть важную роль, кроме прочих положительных эффектов, как компонент, нормализующий дефекацию и препятствующий развитию патологических явлений, таких как формирование или обострение воспаления, патологическое расширение, извитость или тромбоз геморроидальных вен дистального отдела прямой кишки.

И последним фактом в копилку важности сохранения мышечной массы при использовании инкретинов стала разработка американской компанией «Эли Лилли» препарата «Бимагрумаб». Это моноклональные антитела, которые блокируют активин типа 2, тем самым снижая потерю мышечной массы.