Фармакогенетика и будущее персонализированной медицины

Дмитрий Алексеевич, если смотреть на реальную клиническую практику в России, какие проблемы лекарственной терапии выходят на первый план? Это недостаточная эффективность, нежелательные реакции или, может быть, нежелание пациентов лечиться?

Все три перечисленные проблемы – это, по сути, грани одного кризиса. Однако, опираясь на наши исследования и данные российского здравоохранения, я бы выделил две болевые точки, которые тянут за собой всё остальное.

На первом месте – развитие нежелательных побочных реакций (НПР). Во всем мире частота госпитализаций, связанных с проблемами фармакотерапии, остается крайне высокой. Особенно это касается сердечно-сосудистых средств, антикоагулянтов, психотропных препаратов и антимикробных препаратов. Так, по нашим данным, треть кровотечений как НПР при применении антикоагулянтов обусловлены «ошибками» врача, пациента или организационными проблемами. Мы показали, что отклонение от инструкции и клинических рекомендаций при применении антикоагулянтов – фактор риска развития кровотечений или тромбозов.

Все исследования показывают, что ненадлежащие лекарственные назначения, то есть по сути полипрагмазия (назначения не по показаниям, без учета противопоказаний, межлекарственного взаимодействия, функции печени и почек и т.д.), ассоциируются не только с повышением риска серьезных НПР, но и для лиц старше 65 лет – с инвалидизацией и преждевременной смертью. И это те проблемы, которые можно предотвратить.

В то же время 2/3 тех же кровотечений при применении антикоагулянтов связаны с индивидуальной чувствительностью, в том числе генетически детерминированной. Дело в том, что мы часто используем стандартные «среднетерапевтические» дозы, не учитывая межиндивидуальную вариабельность пациента. А она колоссальна. Например, носительство определенных генетических полиморфизмов, таких как медленные аллельные варианты изоферментов цитохрома P450, может превратить стандартную дозу клопидогрела или варфарина в абсолютно небезопасную или, наоборот, бесполезную. Эти вопросы как раз и изучает фармакогенетика.

Недостаточная эффективность неразрывно связана с первым пунктом. Генотип-ассоциированная резистентность к антиагрегантам или особенности метаболизма статинов – это то, что мы видим в клинике повсеместно. А плохая приверженность пациентов часто рождается именно из-за первого неудачного опыта: если пациент столкнулся с миопатией от статинов или кровотечением на фоне антикоагулянта, он просто перестает верить в назначения врача и бросает терапию. И как раз если до назначения препаратов провести фармакогенетическое тестирование, то можно выбрать на основе его результатов тот препарат и в той дозе, которая будет эффективна и безопасна. Это и есть та самая персонализированная медицина, о которой мы так много сейчас говорим.

В таком случае, давайте расшифруем термин, который сейчас у всех на слуху. Что же такое персонализированная медицина и почему фармакогенетика стала ее главным инструментом?

Персонализированная медицина – это не просто «лечить не болезнь, а больного» (по М.Я. Мудрову). В аспекте лекарственной терапии это технология выбора лекарственного препарата и его режима дозирования, основанная на индивидуальных биомаркерах: геномных, транскриптомных, протеомных, метаболомных, микробиомных (или всех вместе в будущем – мультиомиксный подход), а так как по генетическим технологиям накоплена наиболее сильная доказательная база и увеличилась их доступность, то фармакогенетика для внедрения в клиническую практику представляется наиболее перспективной.

Именно фармакогенетика является основой этой технологии. Она изучает, как наследственные вариации в генах пациентов влияют на фармакологический ответ – эффективность и безопасность. Представьте, что процесс движения лекарства в организме – это сложная логистическая цепочка. Есть гены «входа» (транспортеры), гены «переработки» (ферменты биотрансформации, например, ферменты семейства CYP450) и гены «точки приложения» (рецепторы-мишени). Полиморфизм в любом из этих звеньев ломает логистику.

До того как дать таблетку, мы смотрим на «фармакогенетический паспорт» пациента. Мы нашли, например, у пациента медленный аллель CYP2C19*2 – значит, клопидогрел просто не превратится в печени в активный метаболит, и стент в коронарной артерии затромбируется.

В каких клинических дисциплинах этот подход наиболее перспективен? И главное, что из этого уже не фантастика, а реальность для российского врача и пациента?

Наиболее мощный прорыв, и наши публикации это подтверждают, наблюдается, конечно, в онкологии, в кардиологии и очень перспективно в психиатрии, эндокринологии (сахарный диабет, ожирение), а также для лечения социально значимых инфекций (туберкулез, ВИЧ), в офтальмологии (глаукома, ВМД – возрастная макулярная дегенерация и т.д.). И сейчас уже, наверное, нет такой области клинической медицины, где фармакогенетика не показала свои возможности для персонализации фармакотерапии.

В нашем центре и ряде федеральных учреждений активно разрабатываются адаптированные для российской популяции пациентов алгоритмы персонализации фармакотерапии и фармакогенетические панели как раз по 7 направлениям: кардиология, онкология, психиатрия, педиатрия, фтизиатрия, офтальмология и болевой синдром, и это не окончательный перечень.

Пример из собственной практики – кардиология. У нас была серия крупных исследований по антиагрегантной терапии у пациентов после чрескожных коронарных вмешательств, и они продолжаются. При анализе исходов у пациентов с острым коронарным синдромом носительство аллелей CYP2C19, ассоциированных с медленным метаболизмом, приводило к достоверному росту риска тромбозов стентов при терапии клопидогрелом. Мы внедряем протокол в медицинских организациях – наших научных и клинических партнерах: сразу при поступлении делаем фармакогенетический тест, и если видим «медленный» генотип, смело назначаем альтернативные антиагреганты (тикагрелор). Результат – снижение частоты повторных сосудистых катастроф и экономия средств на неэффективное лечение. Аналогично нами разработан и валидируется в клинике алгоритм выбора прямых оральных антикоагулянтов для первичной и вторичной профилактики инсультов, прежде всего у пациентов с самым частым нарушением ритма – фибрилляцией предсердий, на основе фармакогенетического тестирования.

Такой подход должен минимизировать риски кровотечений, повысить приверженность лечению и снизить количество инсультов, которые вносят значительный вклад в инвалидизацию и смертность населения страны.

Второй яркий пример – безопасность статинов. Ген SLCO1B1 кодирует транспортер захвата статинов в печени. Наши исследования на российской популяции показали, что частота носительства аллеля, предрасполагающего к миопатии, достаточно высока. Теперь мы можем заранее предсказывать безопасную дозу аторвастатина или перейти на комбинацию с ингибитором всасывания холестерина или на препараты с иным путем выведения (ингибиторы PCSK9), предотвратив тяжелое поражение мышц, из-за которого пациенты годами мучаются и отказываются от жизненно важной гиполипидемической терапии, предотвращающей инфаркты и инсульты.

В онкологии мы плотно работаем с геном DPYD перед назначением фторпиримидинов (5-фторурацил, капецитабин). Пациент с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы получит от стандартной дозы химиотерапии не лечение, а тяжелую миелосупрессию и мукозит (воспаление и изъязвление слизистых оболочек).

Сейчас тест на DPYD перед началом химиотерапии в нашем центре и у наших партнеров – обязательный стандарт безопасности.

Вы упомянули Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии РНЦХ им. Петровского Минобрнауки. Известно, что проект получил статус ЦГИМУ (Центра генетических исследований мирового уровня). Что уже удалось сделать и чего ждать практикующим врачам к горизонту 2030 года?

Этот центр – по сути, полигон для внедрения технологий будущего в рутинную практику клиник.

Что уже есть сейчас: мы сформировали и валидировали уникальные для российской популяции фармакогенетические панели. Идет масштабное генотипирование пациентов кардиологического и онкологического профиля и по другим упомянутым мною ранее направлениям. Разрабатываются алгоритмы персонализации и системы поддержки принятия врачебных решений: врач получает не просто генотип, а четкий клинический алгоритм – какой препарат выбрать, с какой дозы начать, каких побочных эффектов ждать. Идут проспективные валидационные исследования, результаты которых будут являться основанием для внесения фармакогенетики в клинические рекомендации, проведение клинико-экономических анализов с последующим внедрением в стандарты. И важно обучение врачей, и прежде всего тех, для кого фармакогенетика – понятный инструмент персонализации, что записано в профессиональном стандарте, это врачи – клинические фармакологи. Поэтому так важно активно развивать эту специальность и увеличивать количество врачей – клинических фармакологов в медицинских организациях по всей стране.

Что ожидаем к 2030 году: здесь речь идет о смене парадигмы – о переходе от реактивного тестирования к проспективному. Мы движемся к тому, чтобы у каждого пациента, попадающего в стационар, или даже на этапе диспансеризации базовый «фармакогенетический паспорт» был загружен в электронную медицинскую карту. Будет разработано 11 алгоритмов персонализации различных групп лекарственных препаратов и 20 отечественных фармакогенетических тест-систем, применение которых в медицинских организациях позволит выдавать врачу как раз нужную фармакогенетическую информацию для принятия решения о выборе препаратов и их режимов дозирования у конкретного пациента.

Вместе с цифровым контуром здравоохранения Москвы и других регионов мы работаем над тем, чтобы при назначении, например, варфарина система автоматически подсвечивала: «Внимание, у пациента генетически детерминированная гиперчувствительность, стартовая доза должна быть изменена». Человеческий мозг не может удержать тысячи взаимодействий генов и лекарств, а искусственный интеллект с опорой на наши клинические данные может, и это будет реализовано в нашей Единой фармакогенетической платформе, которую также мы разрабатываем. К 2030 году мы планируем охватить проактивным фармакогенетическим тестированием основные группы пациентов, применяющих лекарственные препараты по уже перечисленным направлениям, снизив число лекарственных осложнений как минимум на 30%.

И последний, кадровый вопрос. Кто же должен всем этим заниматься у постели больного? Достаточно ли просто получить распечатку из лаборатории или нужна фигура клинического фармаколога?

Это крайне важный вопрос. «Распечатка» результатов фармакогенетического теста без клинической интерпретации мертва и даже вредна. Как я ранее говорил, роль врача – клинического фармаколога здесь абсолютно ключевая, и я говорю это ответственно, как главный внештатный специалист по клинической фармакологии.

Клинический фармаколог в новой реальности – это навигатор по персональным данным пациента. Именно он сопоставляет данные генотипа с коморбидностью, межлекарственными взаимодействиями (особенно у возрастных пациентов, принимающих 8–10 препаратов), функцией почек и печени и т.д.

Врач – клинический фармаколог должен стать обязательным участником врачебных консилиумов в сложных случаях фармакотерапии, в т.ч. по вопросам назначения антимикробных препаратов «резерва», а также клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. Мы готовим специалистов, которые владеют методологией управления рисками развития НПР и неэффективности фармакотерапии. Они учатся читать не просто «CYP2C9*2 – медленный метаболизатор», а давать комплексное заключение по фармакотерапии конкретного пациента: «У пациента с фибрилляцией предсердий и ХБП 3-й стадии на фоне терапии амиодароном при таком генотипе и клиренсе креатинина 42 мл/мин назначение варфарина сопряжено с критическим риском кровотечения, рекомендован определенный прямой оральный антикоагулянт с почечным путем элиминации в минимальной дозе».

Только через институт клинической фармакологии мы сможем масштабировать персонализированную фармакотерапию и превратить врачебную интуицию в точную предиктивную науку. И это одна из задач нашего центра, Профильной комиссии по клинической фармакологии и, конечно, нашей профессиональной общественной организации «Евразийская ассоциация клинической фармакологии и фармаконадзора», в рамках которой мы объединяем наши усилия с коллегами из ЕАЭС.