Лекарственная резистентность в онкологии: эволюция опухоли и пределы таргетной логики

В интервью, данном в рамках открытой студии конгресса, руководитель отдела междисциплинарной онкологии НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачёва, профессор Николай Владимирович Жуков подробно остановился на проблеме лекарственной резистентности. Разговор получился принципиально важным: несмотря на впечатляющие успехи таргетной и иммунной терапии, именно устойчивость опухоли остаётся главным ограничением современной онкологии.

Эксперт подчёркивает, что опухоль следует рассматривать как живую эволюционирующую систему. Подобно любому организму, она подчиняется принципам естественного отбора. Под воздействием неблагоприятного фактора — будь то химиотерапия или таргетный препарат — часть клеток гибнет, но выживают те, кто способен адаптироваться. Именно эти клоны и формируют резистентность.

Существует несколько типов устойчивости. Врожденная резистентность обусловлена биологией клетки-«предка», из которой развивается опухоль. Например, клетки поджелудочной железы физиологически приспособлены к работе в агрессивной среде и обладают выраженными механизмами защиты. Меланоциты, из которых формируется меланома, эволюционно адаптированы к повреждающему воздействию ультрафиолета и обладают активными системами репарации. Эти врождённые механизмы делают такие опухоли изначально менее чувствительными к лекарственной терапии.

Другой вариант — приобретённая резистентность. Когда препарат блокирует определённый сигнальный путь, опухолевая клетка может «переключиться» на альтернативные каскады. Жуков проводит аналогию с регуляцией уровня глюкозы в организме: инсулин, глюкагон, гормоны надпочечников и щитовидной железы формируют сложную сеть взаимной компенсации. Аналогичная дублирующая система существует и внутри опухолевой клетки. Чем важнее сигнальный путь, тем больше у него резервных механизмов.

Особенно интересны мутации de novo — точечные изменения или транслокации, создающие ранее не существовавшие сигнальные пути. В этих случаях чувствительность к таргетной терапии бывает высокой, поскольку у нового пути ещё нет «дублёров». Однако со временем может возникнуть дополнительная мутация в том же рецепторе, формирующая устойчивость. Именно поэтому в клинической практике появляются препараты первого, второго и третьего поколения, последовательно перекрывающие выявленные механизмы сопротивления.

Комбинированные стратегии также доказали свою эффективность. Примером служит терапия меланомы комбинацией ингибиторов BRAF и MEK. Первоначально блокада BRAF давала впечатляющий, но кратковременный эффект. Добавление ингибитора MEK позволило не только повысить продолжительность ответа, но и снизить частоту кожной токсичности, включая развитие вторичных плоскоклеточных карцином.

Наименее поддающейся коррекции остаётся врождённая клеточная устойчивость — механизмы активного вывода препаратов (эффлюкс), устойчивость к апоптозу и другие фундаментальные защитные процессы. Попытки воздействовать на них предпринимались неоднократно, но пока не привели к универсальному решению.

Отдельный блок беседы посвящён ограничениям доклинических моделей. По словам Жукова, менее одного процента молекул, успешно прошедших доклинические испытания, доходят до реального применения. Это свидетельствует о низкой предсказательной способности существующих моделей на животных и клеточных линиях. Перспективой эксперт считает создание более точных предиктивных систем, включая in silico-моделирование, позволяющее прогнозировать многомерные последствия блокады сигнальных путей.

Иммунотерапия также сталкивается с проблемой резистентности. Ответ на ингибиторы контрольных точек зависит от наличия иммуногенных мишеней. Если опухоль теряет антиген или изменяет микросреду, чувствительность может исчезнуть даже после длительного контроля заболевания. Более того, механизмы устойчивости могут находиться за пределами самой опухоли — в системной иммунной регуляции пациента.

Таким образом, борьба с лекарственной резистентностью требует не только разработки новых молекул, но и пересмотра доклинических подходов, углублённого понимания эволюционной биологии опухоли и интеграции системного анализа. Именно здесь, по мнению эксперта, лежит следующий настоящий прорыв онкологии.

Подробное интервью слушайте в виде подкаста.