Нейробластома у детей: от эмбриональной загадки до прорывной иммунотерапии

Современные методы лечения: от наблюдения до химиоиммунотерапии

– Нейробластома – очень гетерогенное заболевание, опухоль неоднородна по многим ключевым характеристикам, – подчеркивает Денис Юрьевич Качанов. – В настоящее время на основании известных прогностических факторов, включающих возраст, стадию заболевания и молекулярно-генетические характеристики опухоли, пациенты могут быть разделены на три группы риска: группа низкого риска (или наблюдения), группа промежуточного риска и группа высокого риска.

• Низкий риск подразумевает минимализацию терапии. Большинству пациентов проводят только хирургическое лечение, у части детей первых месяцев жизни с локальными опухолями надпочечников может быть выбрана тактика динамического наблюдения. В этой группе риска спонтанный регресс опухоли возможен примерно в 50% случаев.
• Промежуточный риск – это интенсивная цикловая химиотерапия, хирургия и при необходимости лучевая терапия.
• Высокий риск – самая сложная группа. Здесь требуется полный цикл: индукционная химиотерапия, высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), хирургическое лечение, лучевая терапия, поддерживающая терапия 13-цис-ретиноевой кислотой и иммунотерапия.

Главный прорыв в лечении

Главный прорыв последних 15 лет – это внедрение анти-GD2-иммунотерапии (препарат динутуксимаб бета). Данный метод иммунотерапии основан на использовании моноклональных антител, которые целенаправленно атакуют определенную молекулу на поверхности опухолевых клеток – дисиалоганглиозид GD2.

Раньше препарат использовали только в фазе постконсолидации, после завершения основных этапов индукционной терапии и высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с минимальной остаточной болезнью. Крупные международные исследования, включая рандомизированные, показали значимое улучшение выживаемости при сочетании анти-GD2 моноклональных антител с 13-цис-ретиноевой кислотой, веществом, которое заставляет оставшиеся опухолевые клетки созревать и терять способность к бесконтрольному делению.

Российские центры ввели препарат в протокол лечения уже на этапе индукции

– Исследования начинались с использования анти-GD2 моноклональных антител в фазе постконсолидации, то есть у пациентов с минимальной остаточной болезнью после завершения этапа высокодозной химиотерапии с последующим проведением иммунотерапии. Постепенно стало понятно, что существует синергичный эффект действия цитостатических препаратов и иммунотерапии. Это было показано на примере пациентов с рецидивами заболевания и логически привело к тому, что в настоящее время изучается возможность использования анти-GD2-иммунотерапии на более раннем этапе – в лечении первичных пациентов с нейробластомой группы высокого риска, в частности в фазе индукционного лечения. Мы здесь говорим о дебюте заболевания, когда мы используем интенсивную химиотерапию, добиваясь максимального сокращения размеров опухоли, и параллельно с этим используем иммунотерапию, – говорит Денис Юрьевич Качанов.

– Мы начинаем лечение препаратом динутуксимаб бета с третьего курса химиотерапии, – рассказывает Татьяна Викторовна Шаманская. – Первые пациенты начали получать данный вариант индукционной химиоиммунотерапии в нашем центре несколько лет назад. Режим оказался безопасным, тяжелой токсичности отмечено не было. Следующим этапом внедрения данной технологии явилась организация мультицентрового исследования, включающего ведущие национальные и федеральные центры Москвы и Санкт-Петербурга, а также крупные региональные клиники. Совместная работа показала, что данная технология выполнима в центрах, обладающих достаточным опытом проведения интенсивной терапии у пациентов с нейробластомой. Это позволило охватить современной терапией как можно большее количество пациентов и сделать помощь более доступной. Пациент, например, может находиться в Челябинске, в Екатеринбурге, в Казани и получать данный метод терапии без необходимости его перевода в федеральные центры.

На базе НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева запущен мультицентровый протокол, в котором участвуют уже 13 федеральных, национальных и крупных региональных центров (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Казань, Челябинск и другие). Препарат обеспечивается Фондом «Круг добра», а лечение пациенты могут проходить в родном регионе.

– Без фонда мы бы не смогли так быстро внедрить иммунотерапию динутуксимабом бета в нашей стране, – говорит Татьяна Викторовна. – Фонд «Круг добра» совместно с экспертами разработал четкие критерии назначения препарата (индукционная терапия, постконсолидация, рецидивы и рефрактерные формы заболевания), а также, что очень важно, создал резерв препарата в крупных центрах. Благодаря этому лечение начинается вовремя, протоколы выполняются полностью, и мы видим, как улучшаются результаты.

Режим выполним, токсичность контролируемая, а главное – мы смогли транслировать технологию по всей стране.

Ключ к успешному лечению – это точная диагностика с первого дня и стратификация пациентов на группы риска и на подгруппы внутри этих групп.

Стратификация риска и динамическое наблюдение

Обязательны: биопсия опухоли и оценка костного мозга, молекулярно-генетическое исследование (MYCN амплификация, ALK-мутации и др.), МРТ/КТ тела, визуализация головного мозга (при высоком риске) и радиоизотопная диагностика.

– Динамическое наблюдение для части пациентов группы низкого риска – это уже стандарт, – поясняет Татьяна Викторовна Шаманская.

Пионерами стратегии наблюдения стали немецкие коллеги. Сейчас в Европе и США выделяют подгруппу детей первых шести месяцев жизни с локализованными образованиями надпочечников, которых можно просто наблюдать с использованием УЗИ, без биопсии и хирургического лечения. Выживаемость в этом случае превышает 90%. Даже если возникает рецидив, его полностью излечивают. Данная стратегия динамического наблюдения включена в обновленную версию национальных клинических рекомендаций по лечению нейробластомы при наличии у ребенка четких показаний.

Риск рецидива в группе низкого риска минимален – порядка 5–10%, но он есть, поэтому пациенты нуждаются в длительном динамическом наблюдении.

Трансплантация: тандем или одиночная?

У пациентов группы высокого риска (прогноз здесь хуже всего, и рецидивы случаются часто – до 60–65%) высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – обязательный этап мультимодальной терапии. В России клинические рекомендации позволяют проводить как одиночную, так и тандемную трансплантацию. Североамериканское исследование COG (Children’s Oncology Group) показало преимущество тандемного подхода, но европейские протоколы рассматривают в качестве стандарта одиночную трансплантацию, изучая эффективность тандемной в проспективном клиническом исследовании.

Одиночная трансплантация – один курс высокодозной химии, плюс возврат стволовых клеток.

Тандемная (двойная) – два таких курса подряд (с интервалом в несколько недель), каждый с последующим введением собственных стволовых клеток.

– В Российской Федерации некоторые центры, в том числе крупные, в настоящее время используют тандемную трансплантацию. Клинические рекомендации и консенсус российских экспертов подразумевают возможность использования или одного, или двух этапов, – говорит Денис Юрьевич.

Выбирать здесь нужно в зависимости от состояния ребенка, ответа на лечение и протокола лечения.

Биология рецидивов и новые стратегии лечения

До 60–65% пациентов группы высокого риска сталкиваются с рецидивом. Главные факторы – MYCN амплификация и мутации ALK. MYCN – мощный онкоген, «драйвер» пролиферации и агрессии, а ALK – рецепторная тирозинкиназа, ее активация (мутацией или амплификацией) дает дополнительный сигнал роста и выживания опухолевых клеток. Вместе они часто дают синергию, еще более агрессивную болезнь и высокий риск рецидива.

– Нейробластома – это очень сложная опухоль, – говорит Татьяна Викторовна Шаманская. – Крупные международные конференции, которые проводятся каждые два года, постоянно обновляют данные о биологии нейробластомы и лечении, но полностью справиться с болезнью у всех пациентов пока не удается. В нашем центре группа молекулярных генетиков разработала протокол обследования пациентов с нейробластомой, позволяющий понять, какие молекулярно-генетические методы стоит применять в лечении. Если найдена мишень, то пациенты в дополнение к стандартной получают также таргетную терапию. Лет пять назад сложно было представить, что это будет являться стандартом лечения. При этом в некоторых ситуациях таргетная терапия вообще является жизнеспасающей.

– В настоящее время группа под руководством Михаила Александровича Масчана (из НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. – Ред.) разрабатывает подходы, связанные с использованием клеточных продуктов в детской онкологии, в том числе тех, которые нашли широкое применение при гематологических заболеваниях, например, CAR-T-клеточная терапия, – говорит Денис Юрьевич Качанов. – В последние годы появились первые международные успехи в этой области, которые привели к тому, что мы близки к использованию CAR-T-клеточной терапии в отношении GD2-позитивных заболеваний, куда входят не только нейробластома, но ряд опухолей мягких тканей, меланома и опухоли центральной нервной системы.

Если этот подход себя оправдает, то это будет следующим шагом в эволюции протоколов лечения нейробластомы, попыткой другими способами, не только с использованием цитостатической терапии, воздействовать на опухоль, особенно у пациентов с неблагоприятным прогнозом и рецидивами заболевания.

Еще одна разработка в клеточной терапии, – это внедрение аутологичных NK-клеток (натуральных киллеров), которые используются параллельно с введением химиоиммунотерапии у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением нейробластомы.

– Лечение связано с тем, что основное воздействие на опухолевые клетки оказывается опосредовано клетками-эффекторами в виде NK-клеток, и увеличение их концентрации в момент введения анти-GD2 моноклональных антител потенциально может усилить лизис опухоли. Это пилотное исследование, которое сейчас реализуется в нашем центре, – говорит Денис Юрьевич Качанов. – Иммунотерапия и клеточная терапия, а также более точная стратификация на подгруппы – будущее в лечении пациентов с нейробластомой. Стандартная цитостатическая терапия достигла предела своей эффективности.

Что важно сказать родителям на первом приеме?

– Первое, что я сказала бы родителям: задавайте вопросы. Будьте очень пытливыми, не стесняйтесь быть настойчивыми. Если вы боитесь, что неправильно скажете какие-то медицинские термины, – это нормально, все равно не стесняйтесь задавать вопросы. Не нужно зацикливаться только на процентах выживаемости. Для каждого пациента это очень индивидуально. У нас в Российской Федерации уже есть мощное родительское сообщество – это родители детей, больных нейробластомой, которое совместно с экспертами разных медицинских учреждений из Санкт-Петербурга, из Москвы, из крупных центров, подготовили ряд полезных материалов, рассказывающих в доступной форме, так, чтобы родители поняли, что такое нейробластома, какие методы лечения существуют, – говорит Татьяна Викторовна Шаманская.

– Под руководством нашего генерального директора Николая Сергеевича Грачева уже два года подряд проводится Всероссийский конгресс по актуальным вопросам онкологии и хирургии в педиатрии. Конгресс развился и эволюционировал из школы по диагностике и лечению эмбриональных опухолей и школы по онкохирургии, существовавших в нашем центре на протяжении целого ряда лет. В рамках конгресса ежегодно проводится специальный день, организованный родительским сообществом пациентов с нейробластомой. Ведущие российские врачи приходят на такую встречу с родителями для того, чтобы осветить наиболее интересные, актуальные и волнующие их темы. Бывают родители, ответы на вопросы которых требуют от врача специальной подготовки, но это развивает врача и способствует улучшению его коммуникации с пациентом, – отмечает Денис Юрьевич Качанов.

– Более того, когда ты видишь, что за твоей спиной стоит не просто родитель конкретного ребенка, а целое родительское сообщество, ты понимаешь, что точно надо двигаться вперед, – считает Татьяна Викторовна Шаманская.

– Важным элементом объединения всех специалистов, занимающихся нейробластомой, – добавляет Татьяна Викторовна, – станет создание национального регистра по нейробластоме на базе Национальной ассоциации экспертов по редким заболеваниям под руководством академика Александра Григорьевича Румянцева.