Онколитический вирус против рака: учёные СО РАН о препарате VV-GMCSF-Lact

Елена Кулигина

Вообще онколитической способностью, то есть способностью лизировать опухолевые клетки, обладают очень многие вирусы. Но при этом для того, чтобы вирусы не поражали здоровые клетки организма и не могли в них размножаться, из генома вируса удаляют так называемые гены вирулентности, как раз те гены, которые позволяют им размножаться в здоровых клетках. И вирус теряет способность размножаться в здоровых клетках, но при этом не теряет способности лизировать опухолевые клетки.

Более того, в участки удалённых генов можно вставить ещё так называемые полезные гены, в частности гены каких-то цитокинов либо иммуномодулирующих факторов, гены дополнительных онкотоксических белков и гены многих других белков, которые будут усиливать онколитическую способность вирусного штамма. То есть, в частности, гены цитокинов или гены определённых ростовых факторов могут индуцировать противоопухолевый иммунный ответ, таким образом превращая холодные опухоли, которые не видит иммунная система организма, в горячие опухоли, против которых иммунная система уже в состоянии бороться.

А, например, интеграция в геном вируса онкотоксических белков будет способствовать, в частности я говорю про наш вирус, тому, что опухолевые клетки будут погибать не только по пути некроза, что сопряжено с воспалительным процессом, но и по пути апоптоза, который исключает воспалительный процесс, тем самым снижая токсическую нагрузку на организм. Это особенно актуально для опухолей такой локализации, как опухоли головного мозга, когда критически важно снизить токсическую нагрузку в очаге лизиса опухолей.

Елена Кулигина

Здесь я хочу сказать, что наш вирус как раз обладает очень широким интервалом тропности, поскольку вирус осповакцины имеет несколько преимуществ перед многими другими вирусами. Этому вирусу для проникновения в клетку не нужны специфические рецепторы. Он способен проникать в клетку как минимум четырьмя разными способами. И один из этих способов — это прямое слияние клеточной и вирусной мембраны. Таким образом, наличие специфических рецепторов не обязательно, и это очень резко расширяет спектр опухолей, против которых он может быть использован. В своих доклинических исследованиях мы показали, что он эффективен и против опухолей молочной железы, и против опухолей головного мозга, и против опухолей легких, и против опухолей поджелудочной железы. В принципе, в нашем арсенале не было опухолевых клеток, которые бы не реагировали на него совсем. Какие-то реагируют лучше, какие-то слабее. Но так, чтобы не реагировали совсем, таких нам найти не удалось.

Елена Кулигина

Вы знаете, здесь нельзя говорить «или-или», здесь нужно говорить «и». И вот только что у нас сейчас была лекция по организации фаз клинических исследований, и лектор подчеркивал, что безопасность является безусловным приоритетом первой фазы клинических испытаний и должна быть обеспечена на должном количестве пациентов. При этом эффективность, то есть стабилизация, например, опухолевого процесса, тоже, безусловно, важна. Особенно она важна для врачей-онкологов, чтобы они увидели, что это, в принципе, действует, что действующее начало действует. И, как нам сказали врачи-онкологи, в наших клинических исследованиях, они говорили о том, что даже возможность предложить человеку дополнительную терапию, еще какую-то после использования нашего препарата, тоже является одним из весомых аргументов в его пользу. Потому что, как известно, первая фаза клинических исследований противоопухолевых препаратов проходит на пациентах, которые находятся в терминальной стадии заболевания. И многим из них, даже не многим, а всем, все из них имеют заключение врачебной комиссии о том, что у них исчерпан арсенал терапевтических подходов, которые им можно предложить.

Елена Кулигина

Вы знаете, это не только в нашем случае. Для любого вирусного препарата введение в место, где он должен действовать, это преимущество. Естественно, потому что, во-первых, он сразу встречается с опухолевыми клетками и начинает на них действовать. А во-вторых, он получает, так сказать, как это называется тогда? В общем, его какое-то время не видит иммунная система. И, соответственно, не реагирует на него. Пока он не вышел из опухоли и не попал в кровяное русло, на него не вырабатываются антитела. И, соответственно, у него есть вот этот период, когда он может реплицироваться активно и действовать внутри опухоли. Но наш вирус, как и многие другие вирусы, можно вводить и внутривенно, то есть системно. Но при этом для того, чтобы такая же доза препарата достигла опухоли, доза, введенная внутривенно, должна быть существенно выше. Вот именно поэтому интратуморальное введение имеет свои неоспоримые преимущества.

Елена Кулигина

Здесь я хочу уточнить. Вирус, попадая в кровяное русло, не лизирует опухолевые клетки, которые в кровяном русле. Он, передвигаясь по кровеносным сосудам, находит метастазы, то есть еще другие опухолевые образования внутри организма, в которые его никто не вводил. А поскольку это среда, где он может размножаться, то он начинает это делать. То есть это, конечно, очень большое преимущество вообще вирусных препаратов, в принципе, а нашего вируса в особенности, потому что вирус осповакцины способен выходить из клетки в виде нескольких по-разному организованных частиц. И одна из этих частиц окружена оболочкой, которую она, так сказать, заимствует у клетки, из которой выходит, и поэтому эту частицу вирусную не видит иммунная система. И она может спокойно достичь опухоли, там поселиться и в ней размножаться. Именно поэтому и в доклинических, и в клинических исследованиях препаратов на основе вируса осповакцины, а их очень много, этих клинических исследований, было показано, что титр антител к этому вирусу, он нарастает какое-то количество времени после введения препарата, а потом стабилизируется на одном уровне и дальше не растет, а препарат продолжает действовать. Это одно из преимуществ, в том числе вируса осповакцины, как платформы для создания лекарственных препаратов.

Владимир Рихтер

Хочу добавить: наш вирус является самовоспроизводящимся лекарственным препаратом. Однажды введённый в опухоль, попав в опухолевую клетку, он там живёт, размножается, распространяется, поражает другие клетки, и он способен циркулировать в организме до тех пор, пока у него есть мишени.

Елена Кулигина

Ответ «да». И именно поэтому сейчас онколитические вирусы, как раз основные клинические исследования, — это комбинированная терапия. Сейчас уже никому не нужно объяснять, что победить рак с помощью какого-то монопрепарата — это нереальная ситуация. Опухоли — это очень гетерогенное образование, и те препараты, которые действуют на одни виды клеток, не действуют на другие. Именно поэтому комбинация препаратов будет наиболее эффективна.

Например, введение химиопрепаратов перед введением онколитического вируса будет несколько снижать иммунный статус организма, как это делают химиопрепараты. И тогда у любого вируса, в том числе нашего, будет больший лаг времени, в который он может реплицироваться и размножаться в организме. С другой стороны, это дискуссионный вопрос, потому что последовательность введения этих препаратов в разных исследованиях была разной. Единственное, что показано: это не надо делать одновременно. Потому что тогда вместо усиления мы можем получить обратную ситуацию, когда препараты будут друг друга гасить. Именно поэтому последовательность препаратов имеет очень принципиальное значение в комбинированной терапии.

Елена Кулигина

Сейчас мы как раз написали синопсис второй фазы исследования. Естественно, мы его писали в тесном сотрудничестве не только с медицинскими писателями, но и с клиницистами, с лидерами мнений по раку молочной железы. Онкологи нам посоветовали буквально трижды негативный рак молочной железы. Это рак молочной железы, клетки которого не имеют на своей поверхности рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. Соответственно, все гормональные препараты, которые показаны при гормонозависимых раках, здесь не действуют. И это тип рака, который не имеет практически стандартных подходов терапии. Кроме того, это очень, ну так в кавычках, молодой тип рака. То есть им очень часто болеют женщины 35–40 лет. То есть это очень ранний возраст. И именно эту когорту пациентов нам посоветовали онкологи для второй фазы клинических исследований. То есть это пациенты, которые спрогрессировали после первой линии химиотерапии. Им была предложена химиотерапия, они прошли лечение, и у них опухоль не отреагировала на нее. И когда им назначается вторая или третья линия химиотерапии, предлагается подключить наш препарат для того, чтобы создать вот эту комбинацию химиотерапии и иммунотерапии, в частности вирусной терапии, и усилить, так сказать, действие препаратов относительно друг друга и относительно опухоли.

Елена Кулигина

За счет чего? Глиобластома — это, конечно, особый тип опухолей. Во-первых, опухоли головного мозга — это слабо иммуногенные опухоли практически всегда.

Антон Челышев

Иммунные пустыни.

Елена Кулигина

Да, здесь вирусный препарат может быть очень полезен для привлечения иммунных клеток к опухоли. Но здесь нужно быть очень осторожным, потому что быстрый лизис опухоли с помощью онколитического вируса может сопровождаться очень серьезными токсическими эффектами. Именно поэтому для терапии опухолей головного мозга мы предлагаем подход, который будет осуществляться интраоперационно. То есть сначала удаляется опухоль, и тут же резекционное поле обкалывается вирусным препаратом для того, чтобы он мог уничтожить те клетки, которые остались. Глиома, глиобластома характеризуется тем, что удалить ее полностью практически нереально. Это опухоль с очень выраженной инвазией. И мы очень надеемся, что наш вирус будет уничтожать эти оставшиеся клетки, при этом не создавая вот этот очаг воспаления и токсические эффекты, соответственно, дополнительная нагрузка на пациента. Что касается Delytact, это препарат на основе вируса простого герпеса. Первый, пока единственный, одобренный для лечения глиобластомы и только в Японии. Он разработан на основе другого вируса, у которого репликативный цикл гораздо медленнее, чем у нашего вируса. У вируса осповакцины репликативный цикл очень короткий. И именно поэтому опухоль лизируется очень активно. Это и плюс, и минус. И поэтому нужно грамотно выстроить схему терапии для того, чтобы не нанести вред пациенту, а только использовать преимущество препарата.

Елена Кулигина

Что касается безопасности и токсичности для солидных опухолей, если не касаться опухолей головного мозга, это, конечно, было всё исследовано в первой фазе. И было сделано заключение, что препарат безопасен и хорошо переносится. При этом, естественно, это вирусный препарат, живой вирус. И поэтому ответ на вирусную инфекцию с подъёмом температуры в течение первых двух суток встречался у большинства пациентов. Но потом это всё купируется, и всё в порядке.

Основной нежелательной реакцией была реакция в месте введения, то есть он обладает местнораздражающим действием. И, соответственно, основными были подъём температуры и реакция в месте введения. Серьезных нежелательных реакций в исследовании практически не было. И именно поэтому профиль безопасности у него хороший, доказанный. Ну и кроме того, мы же все знаем, что это препарат, сделанный на основе вакцинного штамма, штамма, который использовался для вакцинации против оспы. И как купировать нежелательные реакции уже давно известно. При том что наш ещё ослаблен по сравнению с вакцинным аж в сто раз.

Елена Кулигина

Естественно, это эффективность. Клиницисты поверят только в эффективность. Для этого и существуют исследования второй фазы, которая проводится на гораздо более расширенных когортах пациенток. И по плану нашего синопсиса мы как раз на первом этапе исследования ещё раз уточняем эффективную дозу, потому что у вирусных препаратов и вообще препаратов иммунотерапевтических нет этой линейной зависимости «доза — эффект». У них она бывает куполообразной, она бывает какой угодно, то есть далеко не всегда самая высокая доза дает самый хороший результат, особенно в комбинации с другими терапевтическими средствами, когда важно соблюсти баланс вирусной нагрузки и терапевтического действия. Именно для этого в рамках второй фазы проводится дополнительное уточнение, какая доза будет наилучшей. Это может быть и, скорее всего, будет далеко не самая высокая доза.

Владимир Рихтер

Мы очень надеемся, что уже в этом году мы сможем перейти ко второй фазе клинических исследований препарата против опухоли молочной железы, а также к первой-второй фазе против опухоли головного мозга. У нас для этого есть все, кроме денег.