Персонализированные мРНК-онковакцины в России

Владимир Гущин

Антон Маркович, спасибо большое, что позвали. Очень рад быть сегодня на форуме. «Сириус.Биотех» с каждым годом показывает все более высокие организационные результаты. Сегодня на площадке уже действительно почти полторы тысячи специалистов. Очень приятно, что почти все залы полны, а в зале, где мы обсуждаем мРНК-технологии, даже не хватает мест. Людей очень много.

Антон Челышев: Липидной наночастице негде упасть.

Липидной наночастице негде упасть, совершенно верно. И если говорить про мРНК-технологии, то сегодня для нас юбилейная встреча. Знаменательная дата. Ровно год назад на прошлом форуме «Сириус.Биотех» мы анонсировали формирование консорциума и впервые собрали всех участников вживую. И сегодня через год у нас уже есть возможность посмотреть некоторые результаты, которых мы достигли совместно в консорциуме. В консорциуме сегодня 20 организаций различной ведомственной принадлежности. Результатом работы является целый ряд успешно запущенных и идущих проектов.

Это четыре основных направления. Первое — онкология и создание различных терапевтических средств. По этому направлению уже есть определенные результаты. Первый пациент получил вакцину, и сейчас все ожидают запуска программы госгарантий, что очень хорошо. Кроме мРНК неоантигенных онковакцин, на форуме «Сириус.Биотех» активно обсуждаются научные проекты, связанные с расширением модальностей мРНК, в частности с поиском дополнительных способов стимулировать микроокружение и преодолевать негативное микроокружение, создавать более эффективный персонифицированный препарат.

Второе направление — вакцинопрофилактика. Обсуждали и обсуждаем на форуме целый ряд проектов, которые идут совместно в консорциуме. Это и новая вакцина от клещевого энцефалита, которая в этом году должна закончить доклинические исследования. Эта вакцина, создаваемая совместно с центром Sirius, кандидатная вакцина в отношении гриппа и коронавируса. Это направление в текущей ситуации будет приобретать все большее значение. Вы знаете, что фактически каждый месяц нам приходят какие-то новости из Африки, Латинской Америки о появлении новых вариантов вирусов. Это, безусловно, беспокоит наших граждан, и нужны технологии, платформы, которые могли бы стоять на вооружении. И в Центре Гамалеи мы как раз активно развиваем это направление, в том числе с применением мРНК-технологии.

Третье направление связано с генозаместительной терапией и редактированием. Таким новым подходом в этом направлении может быть как раз заместительная терапия с использованием мРНК и редактирование с использованием мРНК как платформы для доставки редакторов. По этому направлению тоже инициирован ряд проектов, хотя оно самое новое: его развитие только-только начинается.

Ну и, конечно, четвертое направление чрезвычайно важно, потому что оно обеспечивает развитие базовой платформы. Речь о входящих в состав липидах, нуклеотидах, ферментах. Как вы правильно спросили, очень хочется, чтобы они все были импортозамещенными, фактически производились в нашей стране для того, чтобы добиться хорошей экономики проектов. Сейчас в стране уже есть технологии, которые позволяют получать нуклеотиды, липиды, ферменты в лабораторных масштабах. Пока это не компоненты фармацевтического качества, но работа идет благодаря поддержке Минздрава. В правительстве на базе Центра Гамалеи создается несколько опытно-промышленных производственных блоков, каждый из которых будет заниматься производством фактически ключевых компонентов для мРНК-платформы. И есть надежда, что совместная работа консорциума позволит запустить на базе этих создаваемых площадей самые лучшие технологии, самые передовые технологии, чтобы действительно двигаться в сторону обеспечения себя собственными компонентами.

Владимир Гущин

Безусловно. На сегодняшний день разработки включают использование различных модифицированных нуклеозидов. На сегодняшний день известно более 15 вариантов, каждый из которых призван так или иначе модулировать взаимодействие доставляемой в организм мРНК с конкретными механизмами иммунной системы. И в этой связи, конечно, если мы говорим про мРНК-препарат, в котором исходно скрыта адъювантная способность за счет взаимодействия с рецепторами врожденного иммунитета, то здесь очень важно управлять этой воспалительной реакцией. И, конечно, у нас есть технология синтеза N1-метилпсевдоуридина, которая является на сегодняшний день самым популярным, пожалуй, вариантом замещения мРНК для того, чтобы можно было максимально снизить стимуляцию врожденного иммунитета, хотя с точки зрения конкретно противоопухолевых технологий в мире разрабатываются различные подходы, и в том числе есть подход, где для задач онкотерапии, наоборот, не используют N1-метилпсевдоуридин. Но так как наша линейка включает самые разные препараты, как я уже сказал, это несколько ключевых направлений, в ряде направлений он будет использоваться, в ряде нет, и нам очень важно, чтобы у нас была возможность использовать N1-метилпсевдоуридин, чтобы технологии, которые потребуют использования, были обеспечены этим компонентом.

Владимир Гущин

К сожалению, липидные компоненты фармацевтического качества по-прежнему закупаются за рубежом, хотя работа по локализации синтеза липидов ведется. В консорциуме существует несколько команд, которые разрабатывают липиды и технологии синтеза липидов. Очень надеюсь, что когда мы встретимся через год, у нас будет что рассказать по этому направлению. Здесь ожидается большая работа. Очень надеюсь, что через год мы сможем сказать, какие из отечественных липидов являются наиболее перспективными, с учетом результатов доклинических исследований, которые сейчас активно ведутся в рамках консорциума. Отобранные технологии мы надеемся локализовать в рамках того модуля, который создается на базе Центра Гамалеи.

Владимир Гущин

Спасибо, очень хороший вопрос: именно примеси двуцепочечных РНК являются сильным индуктором врожденного иммунитета. Чтобы очистить нашу РНК и снизить вероятность наличия двуцепочечных РНК в составе наших препаратов, мы используем двухстадийную очистку РНК, которая подразумевает удаление двуцепочечной РНК за счет того, что мы фактически в два этапа сначала выделяем именно фракцию одноцепочечной РНК, а потом дополнительно ее аффинно чистим за poly(A)-хвост. В итоге получаем препарат, который содержит довольно низкое количество двуцепочечной РНК, но ее количество, естественно, контролируется специальными тест-системами, использование которых является стандартом для обеспечения контроля качества препарата.

Владимир Гущин

Действительно, будущее персонифицированных препаратов в существенной степени полагается именно на эффективность работы диагностической части. Диагностическая часть включает стандартные наборы для секвенирования, которые сегодня эволюционируют, но дают относительно стандартное качество сырых данных. Вся наукоемкая часть технологии скрыта внутри того алгоритма, который отбирает наиболее перспективные персонифицированные составы мРНК-препарата.

На сегодняшний день у нас есть первая версия программного обеспечения, разработанная совместно Центром Герцена, Институтом системного программирования Российской академии наук и Центром Гамалеи, которое позволяет учитывать целый ряд параметров и отбирать несколько десятков неоантигенов, которые, с одной стороны, обеспечивают наилучшую связываемость с HLA, с главным комплексом гистосовместимости пациента, причем именно тех вариантов, которые сохраняют свою функцию именно в опухолевой ткани, в клетках опухоли. Потому что очень важно, чтобы те мишени, относительно которых мы обучаем иммунитет, присутствовали на опухолевых клетках. Именно тогда иммунитет сможет распознать и уничтожить опухолевую клетку.

Поэтому работаем в этом направлении. Первая версия готова к передаче на три дополнительных площадки. Мы очень рассчитываем, что разрабатываемое программное обеспечение будет востребовано. И, конечно, мы уже сейчас видим целую сеть потенциальных будущих обновлений, которые позволят совершенствовать анализ, делать его глубже и создавать наиболее эффективные персонифицированные препараты.

Владимир Гущин

Хороший вопрос. Эта часть, пожалуй, наиболее близка к фундаментальной науке. Вы знаете, уже более 40 лет вакцину от ВИЧ создать не удается. И, конечно, фундаментальная наука в этой области говорит, что появилась надежда, забрезжил свет надежды. Теоретически такие препараты, способные формировать широко нейтрализующую активность, могут появиться в ближайшее время. И это связано с тем, что как будто бы мы начинаем понимать механизмы формирования широко нейтрализующих антител.

То есть для этого нужны существенно более сложные схемы иммунизации. Это не просто изменение вектора, как мы, например, уже применяем активно с использованием аденовирусной технологии. Это изменение именно своего антигена так, чтобы в процессе созревания B-клетки, который будет производить широко нейтрализующие антитела, можно было провести эволюцию рецептора, который, собственно, является в конечном итоге антителом, и сформировать такое антитело, которое будет обладать уникальным профилем, способным нейтрализовать широкий спектр патогенов.

В существенной степени мы это направление продвигаем в рамках платформы моноклональных антител на базе Центра Гамалеи. И, конечно, очень надеемся, что этот опыт создания отдельных моноклональных антител, обладающих широко нейтрализующей активностью, поможет нам создать технологии, которые будут формировать такие широко нейтрализующие антитела фактически в организме человека в рамках программы иммунизации. Это большой путь. Мы не рассчитываем на очень быстрый успех конкретно по этому направлению, но очень надеемся, что нам повезет и именно это направление откроет новую перспективу в отношении профилактики и лечения быстроизменчивых инфекционных вирусных заболеваний.

Владимир Гущин

Хороший вопрос. Я думаю, что критерий истины — это практика. Нас ожидает большой путь. Мы не рассчитываем исключительно на быстрые победы, хотя, конечно, мы в них верим. Мы знаем, что платформа прекрасно себя показывает в той широкой клинической практике по профилактическим вакцинам. Это уже далеко не секрет, уже существуют десятки препаратов, которые активно используются за рубежом. Наша платформа по всем нашим доклиническим результатам не уступает. И, конечно, я думаю, что получение прямых результатов в клинике позволит стать тем реальным мерилом, который позволит убедить общественность и прежде всего профессионалов, что на эту платформу можно будет все больше полагаться и создавать все больше инновационных лекарственных препаратов, как, собственно, и поручил президент нам в рамках развития консорциума по мРНК-технологиям.

Владимир Гущин

Я думаю, рутинную практику изменит появление большего количества исследований в клинической практике. Это самое главное, что, на наш взгляд, нужно обеспечить. Ну и, конечно, переход полностью на собственные компоненты, потому что сделать препарат доступным можно только при улучшении экономической составляющей.